Imunologia-Imunidade Anti-infecciosa

Imunidade Anti-infecciosa

Autoras: Anecis Riani

Helma Ferreira

Jannyne Márcia

Luana de Jesus

IMUNIDADE AOS PARASITOS

O sucesso de qualquer parasita é medido não somente pelos distúrbios que ele impõe em um hospedeiro, mas por sua capacidade de se adaptar e se integrar dentro do ambiente interno do hospedeiro. Ao contrário das infecções causadas por vírus e bactérias, as infecções causadas por pelos protozoários e helmintos são de longa duração podendo persistir no hospedeiro por muito tempo.

O sucesso dos parasitas consiste basicamente de três fatores:

·         Regulação da resposta imune;

·         Ativação de respostas que previnem a morte do hospedeiro por outras infecções;

·         Utilização de fatores de crescimento para promover seu próprio crescimento.

Esses mecanismos refletem a longa história da relação parasita/hospedeiro. De fato, os parasitas evoluíram mecanismos muito eficientes para se prevenir da destruição imunológica.

IMUNIDADE INATA

Os mecanismos inatos da resistência aos protozoários parecem ser semelhantes aos que operam nas doenças bacterianas e virais. Nesse sentido, as influências específicas assumem grande relevância. Por exemplo: T. brucei, Trypanossoma congolense e Trypanossoma vivax não causam doença nos herbívoros silvestres da África oriental, mas são altamente virulentos para os domésticos.  

Um bom exemplo de resistência geneticamente determinada à infecção protozoária é a anemia falciforme, na qual indivíduos homozigotos morrem como resultado da anemia grave. Na África centro-ocidental, os indivíduos heterozigotos também ficam anêmicos, mas o fato da hemoglobina S matar o Plasmodium falciparum assegura que indivíduos infectados fiquem resistentes à malária. Isso assegura que a mutação se mantenha na população humana em nível relativamente alto.

IMUNIDADE ADQUIRIDA

Os protozoários estimulam ambas as respostas imunes, mediada por células e humoral e os anticorpos controlam os níveis de parasitas extracelulares na circulação e fluidos teciduais e a resposta celular é direcionada contra parasitas intracelulares. 

Os anticorpos séricos podem opsonizar, aglutinar e imobilizar antígenos superficiais de protozoários. Além disso, contam com o auxílio de células citotóxicas e a cascata do complemento na eliminação de parasitas. Anticorpos denominados de ablastinas inibem a replicação desses organismos.

O T. gondii é um parasita intracelular obrigatório. Suas formas infectantes promovem a lise da célula quando em grande número. As taquizoítas liberadas penetram em outras células por meio de um mecanismo que lembra a fagocitose. Porém, elas não são destruídas uma vez que bloqueiam a fusão do fagossomo-lisossomo.

Em resposta a este mecanismo de escape do parasita temos três respostas do sistema imune:

• T. gondii, células T sensibilizadas secretam IFN-gama em respostas a ribonucleoproteínas de Toxoplasma. Este interféron ativa macrófagos, os quais promovem a fusão do fagossomo e lisossomo e consequentemente, a morte dos organismos;
• Células T secretam citocinas que interferem na replicação de T. gondii;
• Células citotóxicas destroem taquizoítas e células infectadas com Toxoplasma.

Esses mecanismos, no entanto, não asseguram a eliminação do parasita, uma vez que este pode passar da forma taquizoítica para a bradizoítica, que é um cisto, e portanto, não estimula resposta inflamatória.

Uma das vias mais importantes de destruição intracelular é a produção de óxido nítrico. Radicais de oxigênio são letais para muitos protozoários intracelulares. Contudo, alguns são aptos a sobreviver dentro de macrófagos. Leishmania e T. cruzi suprimem a produção de radicais tóxicos ou citocinas, enquanto T. gondii  pode promover apoptose de macrófagos.

ESCAPE DA RESPOSTA IMUNE

A maioria dos parasitas protozoários evoluiu mecanismos para escapar das conseqüências das respostas imunes dos seus hospedeiros.

A seguir será descrito vários mecanismos desenvolvidos por diversos parasitos:

·         T. gondii: evita a migração de neutrófilos e fagocitose;

·         T. parva: invade e destrói células T;

·         Plasmodium falciparum: suprime a capacidade de células dendríticas de processar antígenos;

     Além dessas características os protozoários desenvolveram duas técnicas evasivas efetivas: tornar-se não-antigênico e a outra de alterar rápida e repetidamente seus antígenos superficiais.

     A primeira refere-se a organismos que não estimulam uma resposta do hospedeiro, como o T. gondii na sua forma cística. Alguns protozoários mascaram antígenos do hospedeiro.

                                 IMUNIDADE AOS HELMINTOS

     O sistema imune é ineficiente no controle dos helmintos parasitas, esses organismos se adaptaram à existência parasitária obrigatória, as adaptações envolvem a superação ou o escape da resposta imune. Quando a carga parasitaria é muito alta e os helmintos não se encontram bem adaptado ao hospedeiro a doença ocorre.O tamanho dos parasitas é controlado por fatores genéticos e pela natureza da resposta imune a esses parasitas. Fatores genéticos, comportamentais, nutricionais, ambientais, diferença na exposição, suscetibilidade e resistência ao helminto determina a infecção.

Imunidade inata

    A presença de vermes adultos no intestino pode retardar o desenvolvimento posterior dos estágios larvais da mesma espécie dentro dos tecidos. A dose original de ovos pode estimular a rejeição das doses subsequentes. A competição interespecífica determina o número, localização e composição da população de helmintos de um animal. Os fatores inatos do hospedeiro que podem influenciar a carga parasitariam.A influência do sexo e da idade é de grande parte hormonal. Nos animais cujo ciclo sexual e sazonal, os parasitas tendem a sincronizar o seu ciclo reprodutivo com o dos seus hospedeiros.

Imunidade adquirida

    Helmintos possuem uma cutícula extracelular espessa, que protege a membrana plasmática hipodérmica, alguns possuem um revestimento frouxo que pode ser facilmente destacado, assegurando que ele não possa ser severamente danificado pela defesa convencional. A membrana não pode ser penetrada pelo complexo de ataque de membrana do complemento ou por perforinas derivadas de célula T, helmintos adultos são banhados nas enzimas do hospedeiro, IgA e mucinas,citocinas, anticorpos e complemento. Um animal pode ter como resposta Th1 ou Th2 o que determina isso não está claro, mas isso depende como o antígeno e processado, na carga antigênica ou no alótipo do MHC do animal.

Imunidade humoral

     Na resposta Th2, os níveis de IgE e o número de eosinófilos  se elevam sendo  produção de IgE é essencial no controle da carga  de vermes e estão ligadas a mastócitos desencadeando a   degranulação e  liberação de moléculas vasoativas e proteases estimulando contração da musculatura lisa e aumento da permeabilidade vascular permitindo um efluxo do fluido do lúmen intestinal, levando ao desalojamento e expulsão de muito s vermes.

 Os macrófagos ligados as larvas por meio da IgE tronam-se ativados com o aumento das enzimas lisossomais, produção de metabólitos de oxigênio reativo, IL-1, leucotrienos, prostaglandinas e fator ativador plaquetário tendo como efeito a potencializarão da destruição do parasita. Os eosinófilos são atraídos por meio de moléculas quimiotáxicas liberadas por mastócitos em degranulação.

Eosinófilo e destruição de parasitas

      Uma tarefa dos eosinófilo é a destruição dos helmintos, pois apresenta receptores Fc assim podem se ligarem aos anticorpos presente ao redor do verme degranulando e liberando o seu conteúdo sobre a cutícula do verme. A IgE e um mecanismo importante de resistência,mas anticorpos de outras classes também exercem um papel protetor que  envolvidos  a neutralização mediada por anticorpos da proteases utilizada pelas larvas para penetrar nos tecidos, bloqueio dos poros anal e oral por meio de imumocomplexos e o impedimento da ecdise e inibição do desenvolvimento larval por anticorpos direcionados contra os antígenos fora da cutícula.

Imunidade mediada por células

      Em geral, antígenos de helmintos preferencialmente estimulam respostas Th2, e as respostas Th1 devem ter pouco beneficio protetor, mesmo assim ocorrem e a  célula T citotóxica pode atacar os helmintos. As células T sensibilizadas deprimem a atividade dos helmintos por meio de dois mecanismos, o desenvolvimento de uma hipersensibilidade retardada atrai as células mononucleares para o local da invasão larval e torna o ambiente local inadequado para o crescimento ou migração e os linfócitos citotóxicos podem causar a destruição larval.

 Escape da resposta imune

      Os helmintos parasitas adaptados com sucesso podem sobreviver e funcionar na presença de um sistema imune de hospedeiro completamente funcional. As adaptações dos helmintos incluem a perda da antigenicidade por meio de mimetismo molecular ou de absorção dos antígenos do hospedeiro, variação antigênica, eliminação do glicocálix, bloqueio dos anticorpos e de tolerância. Eles tornaram-se progressivamente menos antigênico à medida que evoluem na presença de um sistema imune funcionante. Os helmintos podem sintetizar e expressarem os antígenos do hospedeiro na sua superfície, sintetizando MHC não polimórficos ou antígenos de grupos sanguíneos para combiná-los com os do seu hospedeiro. Os teciduais reduzem a antigenicidade absorvendo, antígenos do hospedeiro sobre a sua superfície mascarando seus antígenos. Podem interferir na apresentação de antígenos, secretando proteases geradas de fragmentos de Fab  que degradam as imunoglobulinas, também podem gerar fragmentos Fc  que bloqueiam os  receptores celulares, podem interferir no sistema de complemento (solitárias). Há helmintos que expressam antioxidantes de superfície, tais como superóxido dismutase, glutationa peroxidase e glutationa-S-trasferase, que neutraliza a explosão respiratória do hospedeiro e proteger as estruturas superficiais contra uma peroxidação. A imunossupressão pode contribuir para a sobrevivência dos helmintos parasitas, essa imunossupressão pode ocorrer fazendo com que os parasitas não se tornem reativos.

EVASÃO IMUNÓLOGICA PELAS BACTÉRIAS EXTRACELULARES                                                                                       E INTRACELULARES

          O desenvolvimento de uma doença infecciosa em um indivíduo envolve interações complexas entre o microrganismo e o hospedeiro. Muitos patogênos evoluíram mecanismos que os proporcionaram evadir ou resistir ao sistema imunológico, portanto a sobrevivência   do microrganismo e sua patogenicidade vai depender de sua capacidade de evadir dos mecanismos do sistema imune sendo que vários são os mecanismos pelos quais os microrganismos conseguem driblar o sistema imune para que se  estabelecerem  dentro das células do hospedeiro.

Os principais mecanismos da imunidade inata contra as bactérias extracelulares são a ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória. Mesmo com todos estes mecanismos as bactérias extracelulares conseguem passar despercebidas pelo sistema imune. Um dos mecanismos de resistência a imunidade natural é o antifagocítico promovido por bactérias extracelulares que por apresentarem cápsulas ricas em polissacarídeos resistem a fagocitose. Outra forma de evadir do sistema imune é a expressão de ácido siálico por bactérias gram-negativas e gram-positivas, que está presente em células do hospedeiro impedindo a ativação do complemento pela via alternativa.

           Um mecanismo que é bastante importante e é utilizado por bactérias no escape da imunidade humoral é a capacidade que essas bactérias possuem de variar geneticamente seus antígenos de superfície, algumas bactérias como as gonococos possui um antígeno de superfície denominado pilina os quais seus genes sofrem alta conversão gênica e essa capacidade permite que apenas um microrganismo produza uma prole com muitas moléculas de pilina antigeneticamente diferentes. Com toda essa variabilidade a bactéria consegue escapar do ataque por anticorpos pilina-especifico.   

           Em situações normais, as respostas imunes no combate as bactérias intracelulares são realizadas por fagócitos e células NK, elas atuam de forma precisa na eliminação das mesmas.  Mas assim como as bactérias extracelulares, as intracelulares desenvolveram várias forma de escape do sistema imune como, inibição da formação de fgolisossomos inativação de espécies de oxigênio e nitrogênio reativos e rompimento da membrana dos fagossomos, escape para dentro do citoplasma. L.monocytogenes que produz uma proteína a listeriolisina que permite que as bactérias escape dos fagossomos do macrófago.

               IMUNIDADE NATURAL E ADQUIRIDA AOS FUNGOS

    Os principais mediadores da imunidade natural contra os fungos são os neutrófilos e os macrófagos. Os neutrófilos liberam substâncias fungicidas, tais como as espécies reativas do oxigênio e enzimas lisossômicas, e fagocitam os fungos para a morte intracelular. A imunidade mediada por células é o principal mecanismo da imunidade adquirida contra infecções fúngicas. As células T CD4+ e CD8+ cooperam para eliminar os levedos de C. neoformans, e em muitas situações, as respostas TH1 são protetoras e as respostas TH2 são prejudicais para o hospedeiro. Os fungos freqüentemente desencadeiam respostas de anticorpos específicos que são de valor protetor, e a citotoxicidade celular dependente de anticorpo, mediada por receptores a Fc, desempenha um papel na remoção de alguns fungos.

IMUNIDADE NATURAL AOS VÍRUS

    Os principais mecanismos da imunidade natural contra os vírus são a inibição da infecção pelos IFNs tipo I e a morte das células infectadas mediada pela célula NK. A infecção por muitos vírus está associada à produção do IFN tipo I pelas células infectadas. A atuação dos IFNs tipo I consiste na inibição da replicação viral em ambas as células, infectada e não infectada, por indução de um “estado antiviral”, e umas das moléculas-chave induzidas pelos IFNs é a proteína PKR, que fecha a síntese de proteína causando a morte das células infectadas.  As células NK destroem células infectadas por vários vírus, e isso constitui um importante mecanismo de imunidade contra vírus no início do curso da infecção, antes que as respostas imunológicas adquiridas tenham se desenvolvido. Elas também reconhecem células infectadas nas quais o vírus bloqueou a expressão do MHC classe I.

IMUNIDADE ADQUIRIDA AOS VÍRUS

    É mediada por anticorpos, os quais bloqueiam a ligação do vírus e a entrada nas células do hospedeiro, e por CTLs, os quais eliminam a infecção destruindo as células infectadas. Os anticorpos funcionam principalmente como anticorpos neutralizantes. Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover sua eliminação por fagocitose, e a ativação do complemento pode também participar na imunidade viral mediada por anticorpos, promovendo principalmente a fagocitose e possivelmente pela lise direta dos vírus com envelopes lipídicos. A importância da imunidade humoral na defesa contra infecções virais é sustentada pela observação de que a resistência a vírus particulares, induzida por infecção ou vacinação, é freqüentemente específica para o tipo sorológico (definido por anticorpo) do vírus. Portanto, a imunidade humoral induzida por infecção prévia ou vacinação é capaz de proteger indivíduos de infecção viral, mas não pode por si só erradicar uma infecção estabelecida.

   A principal função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra infecções virais, e a maioria dos CTLs vírus-específicos são células T CD8+ que reconhecem antígenos virais citosólicos. Algumas das células T ativadas se diferenciam em CTLs efetores, os quais podem eliminar qualquer célula nucleada infectada, e os efeitos antivirais dos CTLs são principalmente devidos à morte das células infectadas.

    Os vírus desenvolveram numerosos mecanismos para escapar da imunidade do hospedeiro:

        •  Os vírus podem alterar seus antígenos e não serem mais alvos das respostas imunológicas;

        •  Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos protéicos citosólicos associados ao MHC classe I;

        •  Alguns vírus produzem moléculas que inibem a imunidade natural e adquirida;

        •  Algumas infecções virais crônicas são associadas à falha das respostas de CTL;

        •  Os vírus podem infectar e destruir ou inativar células imunocompetentes.