Imunologia-Tolerância Imunologica

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

                                                                                                              Autores:  Joselândio Corrêa

                                                                                                                        Karla Nayara

                                                                                                                            Samuel Novais

                                                                                                                                     Sarah Freitas
TOLERÂNCIA IMUNOLOGICA

A tolerância imunológica é caracterizada pela não resposta imunológica a um antígeno.

A tolerância é estabelecida como um fenômeno imunologicamente especifica que pode ser induzido por experimentação. Vários experimentos feitos nesta área levam o conceito de que a exposição de antígenos estranhos aos linfócitos em desenvolvimento induz tolerância a estes antígenos.

Sabe-se que a autotolerância pode ser induzida em linfócitos auto-reativos imaturos nos órgãos linfóides primários (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica).

No caso da tolerância central, durante a maturação nos órgãos linfóides primários, todos os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno leva à morte celular ou à expressão de novos receptores a antígenos ou uma mudança nas capacidades funcionais.

Na tolerância central e periférica a antígenos próprios, os linfócitos imaturos específicos para os antígenos próprios podem:

- encontrar estes antígenos nos órgãos linfóides primários e ser eliminados por apoptose (Deleção Clonal);

- mudar sua especificidade, processo chamado edição do receptor (células B somente);

- ou no caso das células T CD4⁺, se desenvolver para linfócitos reguladores.

Alguns linfócitos auto-reativos podem amadurecer e entrar nos tecidos periféricos e podem ser inativados ou eliminados ao entrarem em contato com auto-antígenos nos tecidos ou ser suprimidos pelas células T reguladoras (tolerância periférica).

A tolerância periférica ocorre quando os linfócitos maduros reconhecem os antígenos próprios se tornam incapazes de responder a esses antígenos, ou perdem a sua viabilidade e se tornam células de vida curta, ou são induzidas a morrer por apoptose.

·         Tolerância dos Linfócitos T (Central e Periférica)

 Na tolerância central das células T, durante a maturação no timo, várias células T imaturas que reconhecem antígenos com alta avidez são eliminadas, pelo processo de deleção ou seleção negativa. A concentração dos timócitos auto-reativos no timo e a afinidade dos receptores da célula T (TCR) dos timócitos que reconhecem o antígeno são os fatores que determinam se um antígeno próprio irá induzir a seleção negativa no timócitos.

Existem algumas proteínas que foram consideradas restritas aos tecidos periféricos, mas também estão expressas em células epiteliais tímicas sob o controle do gene regulador auto-imune (AIRE). Esta proteína pode funcionar como um fator de transcrição para promover a expressão de antígenos teciduais selecionados no timo e/ou estimular a produção de proteínas que estão envolvidas na apresentação destes antígenos.

 Na tolerância periférica das células T, as células T maduras que reconhecem antígenos próprios dos tecidos periféricos se tornam incapazes de responder subseqüentemente a esses antígenos. A tolerância periférica é devida a anergia, deleção ou supressão das células T. A anergia ocorre quando as células T CD4⁺ são expostas a um antígeno na ausência de co-estimulação ou imunidade natural tornando-as incapazes de responder a este antígeno devido alterações bioquímicas ou genéticas, dando origem ao estado de anergia.

Quando células T reconhecem antígenos próprios, elas podem engajar receptores inibidores da família CD28, cuja função é terminar respostas das células T. Os dois receptores cujo papel fisiológico na autotolerância está mais bem esclarecido são CTLA-4 e PD-1. O receptor CTLA-4 se liga as moléculas com maior afinidade do que a CD28. Outro receptor inibidor da família CD28 é PD-1 que reconhece dois ligantes que são expressos nas APCs (células apresentadoras de antígeno) e em muitas outras células, levando à inativação das células T. Células dendríticas que são residentes nos órgãos linfóides e tecidos não-linfóides podem apresentar antígenos próprios aos linfócitos T e manter a tolerância. Estas células quando ativados por micróbios são as principais APCs para a iniciação de respostas das células T.

·         Supressão dos linfócitos Auto-reativos pelas células T reguladoras

São geradas pelo reconhecimento de antígenos próprios no timo, mas elas se desenvolvem também nos órgãos linfóides periféricos, sendo dependentes das citocinas TGF-B, IL-2 e do co-estimulação pela via B7:CD28. Um mecanismo pelo qual estas células controlam respostas imunes é pela secreção de citocinas imunossupressoras com IL-10, que inibe a função dos macrófagos e células dendríticas.

·         Deleção de células T por morte apoptóticas

Os linfócitos T que reconhecem antígenos próprios sem inflamação ou que são repetidamente estimuladas por antígenos morrem por apoptose. As células T que reconhecem antígenos próprios sem co-estimulação ou uma resposta imune natural acompanhante podem ativar uma proteína pró-apoptótica chamada Blim, resultando em apoptose pela via mitocondrial.

Estimulação repetida das células T resulta na co-expressão de receptores de morte desencadeia morte desencadeia morte apoptótica. Nas células T CD4+, receptor de morte relevante é ligante de Faz (FasL).Fas é um membro da família de receptores ao fator de necrose tumoral (TNF), e FasL é homólogo à citocina.

·         Tolerância Periférica em linfócitos CD8⁺

É possível que, se as células T CD8+ reconhecem os peptídeos associados ao MHC classe I sem co-estimulação, imunidade natural, ou células T auxiliares, elas se tornem anérgicas.

·         Tolerância dos linfócitos B

Na tolerância central dos linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam a sua especificidade. Na tolerância periférica das células B, os linfócitos B maduros que encontram os antígenos próprios se tornam anérgicas (funcionalmente sem resposta), são excluídas dos linfóides ou morrem por apoptose.

Indução de tolerância a antígenos protéicos estranhos

Os antígenos protéicos estranhos, quando administrados em altas doses e na ausência de adjuvantes, que estimulam a expressão de co-estimuladores nas APCs, podem induzir a tolerância. A administração oral de antígenos protéicos induz a supressão de respostas imunes sistêmicas celulares e humorais à imunização pelo mesmo antígeno.

A importância fisiológica da tolerância imunológica consiste em evitar respostas aos antígenos alimentares e às bactérias comensais do lúmen intestinal.

Distintas doses de antígeno podem levar à tolerância por dois processos:

• Anergia em células t antígeno-específicas

• Produção de citocinas, como a TGF-β

A TGF-β produz IgA nas mucosas. Induzindo a tolerância sistêmica, transformando a  célula B em IgA, para inibir a proliferação de linfócitos.

A indução de tolerância pode ser um tratamento em potencial para inibir respostas alérgicas e até doenças auto-imune, embora este último ainda seja pouco eficiente.

Homeostase do sistema imunológico: término da resposta imunológica normal

A resposta imunológica a antígenos estranhos são auto-limitadas e desaparecem à medida que os antígenos são eliminados e o sistema imunológico vai retornando ao seu estado basal. Em outras palavras, a constante produção de novos linfócitos e grande expansão durante uma resposta imunológica normal é compensada pela morte e inativação de outros linfócitos, à esse processo damos o nome de homeostase do sistema imunológico, sob o qual ele se encontra em equilíbrio.

A homeostase após a ativação linfocitária ocorre com a diferenciação dos linfócitos B e T quando estes se ligam à antígenos, ao passo que os linfócitos que não se ligam, sofrem apoptose. Dessa forma, os antígenos, co-estimuladores e citocininas previnem a morte dos linfócitos por apotose, através da indução de proteínas antiapoptóticas da família Bcl.

Uma vez sobreviventes da morte por apoptose, os linfócitos passam por processos de expansão e diferenciação clonal de linfócitos T em células T efetoras, que eliminam o antígeno, cessam a resposta imune inata e os linfócitos ativados por antígeno ficam privados de estímulo e morrem por apoptose. Por fim, permanecem apenas linfócitos de memória de vida longa, quiescentes.

Os linfócitos estimulados por antígenos acionam mecanismos reguladores de fim da resposta imune por dois mecanismos:

Tolerância das células T periféricas

• Quando ativadas expressam CTLA-4, interagem com B7 e inibe a proliferação de linfócitos.

Expressam receptores de morte, Fas e FasL. A interação resulta em apoptose

• A co-expressão de Fas e FasL é induzida sob repetida estimulação do antígeno.

O Feedback de Anticorpos controla as respostas dos linfócitos B, que secretam IgG, formando com o antígenos o complexo Fcγ, que se liga às células B, inibindo-as.

A Hipótese de Rede, prediz que receptores de antígenos de linfócitos são muito distintos, apresentando sequências únicas que formam determinantes, chamados de idiótipos. Esses idiótipos são reconhecidos por linfócitos com especificidade complementar, formando antiidiótipos. As interações complementares entre idiótipos e antiidiótipos levam à homeostase do sistema. No entanto, ainda não há comprovações de que essa rede atue na regulação fisiológica da resposta imune.